2025年1月24日，為規(guī)范技術(shù)審評要求，進一步指導(dǎo)體外診斷試劑注冊申請人對申報資料的準備和撰寫，國家藥監(jiān)局器審中心組織編制了《體外診斷試劑變更注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，并自即日起第二次公開征求意見，一起來看具體內(nèi)容。

體外診斷試劑變更注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

體外診斷試劑上市后，注冊人為進一步提高產(chǎn)品質(zhì)量、滿足法規(guī)及標準要求或完善供應(yīng)鏈等原因常需要對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系、檢驗方法、預(yù)期用途等進行變更。根據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求，當上述變化可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性時，應(yīng)當評價變化可能帶來的風險，采取措施將風險降低到可接受水平，同時應(yīng)當符合相關(guān)法規(guī)的要求。

體外診斷試劑上市后的變更管理屬于產(chǎn)品全生命周期管理的一部分，建議注冊人在對產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制等不斷深入理解的基礎(chǔ)上，對變更進行研究與分類，并主動對已上市產(chǎn)品進行持續(xù)改進和創(chuàng)新。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑的變更注冊，即醫(yī)療器械注冊證載明的產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、主要組成成分、預(yù)期用途、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說明書、進口體外診斷試劑的生產(chǎn)地址等發(fā)生變化的情況。本指導(dǎo)原則涵蓋的變更情況包括《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（2021年第122號）附件6中綜述資料部分產(chǎn)品變更情況描述的12種情況。

由于已上市體外診斷試劑變更的復(fù)雜性和多樣性，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展也可能出現(xiàn)新的變更情況，本指導(dǎo)原則對體外診斷試劑的變更提供了分析及評價的思路，舉例說明了一般變更情況，不能涵蓋已上市產(chǎn)品的全部變更情況。對于未列舉的情況，注冊人可參考本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品的特點和變更情況開展研究，基于變更對產(chǎn)品安全有效性可能產(chǎn)生影響的技術(shù)分析選擇評價或研究的方法。

本指導(dǎo)原則僅反映了當前對變更涉及的技術(shù)問題的基本認知。隨著認知的不斷深入，評價或研究的方法也將持續(xù)更新，如果注冊人通過其他方法獲得充分的證據(jù)，證明變更對體外診斷試劑的安全性、有效性不會產(chǎn)生不利影響，也可以采用。

二、體外診斷試劑變更管理的原則

（一）生產(chǎn)質(zhì)量管理體系持續(xù)有效運行

注冊人應(yīng)建立與產(chǎn)品全生命周期相關(guān)的質(zhì)量管理體系并保持有效運行。建立變更控制程序，有效地識別產(chǎn)品設(shè)計、開發(fā)和生產(chǎn)的更改。當發(fā)生任何可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性的改變時，注冊人均應(yīng)在進行風險分析的基礎(chǔ)上，科學評價變更對產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，在此基礎(chǔ)上進行相應(yīng)的管理。變更控制程序一般包括更改的識別、評審、驗證、確認、批準后實施。注冊人應(yīng)將上述控制產(chǎn)品設(shè)計和開發(fā)更改的程序、過程及結(jié)果形成文件記錄，適用時在注冊申報資料中包含或引用上述文檔，以證明符合設(shè)計開發(fā)更改的要求。

產(chǎn)品設(shè)計和開發(fā)的更改可來源于上市后風險監(jiān)測計劃，包括上市后數(shù)據(jù)采集和監(jiān)測、風險評估、設(shè)計和過程變更等。注冊人應(yīng)充分積累上市后生產(chǎn)和使用過程的數(shù)據(jù)，對生產(chǎn)過程和產(chǎn)品設(shè)計的變更進行評價和記錄。    

（二）風險管理

注冊人應(yīng)從產(chǎn)品的預(yù)期用途和與安全性、有效性有關(guān)的特征等方面，分析并識別變更的情況對于產(chǎn)品風險可接受性的影響。如果變更引發(fā)潛在/可能的風險，則需通過實施風險控制措施、受益-風險分析等手段進行風險控制。在結(jié)果顯示變更引發(fā)的剩余風險可接受的情況下進行產(chǎn)品變更，并形成與產(chǎn)品變化相關(guān)的產(chǎn)品風險管理資料。

對于同時發(fā)生多項變更的情況，注冊人應(yīng)分別評估每項變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對產(chǎn)品安全有效性的影響。對于與產(chǎn)品配合使用的其他產(chǎn)品發(fā)生變更的情形（例如核酸提取試劑，樣本保存液等），注冊人應(yīng)評估變更對包括產(chǎn)品在內(nèi)的檢測系統(tǒng)安全有效性的影響。

三、體外診斷試劑變更管理流程

體外診斷試劑發(fā)生變化均應(yīng)通過質(zhì)量管理體系進行控制。如涉及醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，需進行變更備案或變更注冊；如不涉及醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，注冊人也應(yīng)當按照質(zhì)量管理體系要求做好相關(guān)工作，編寫并上報質(zhì)量管理體系年度自查報告。

注冊人名稱和住所、代理人名稱和代理人住所變化，境內(nèi)體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化并已辦理相應(yīng)的生產(chǎn)許可，屬于需要變更備案的事項。

對于符合《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說明書文字性變更有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)辦械管〔2016〕117號）的產(chǎn)品說明書文字性變更，可由注冊人自行修改。

對于注冊證及其附件載明的其他內(nèi)容發(fā)生變化的，需要進行變更注冊。

四、體外診斷試劑變更注冊申報資料

變更注冊事項的情形較多，注冊人需根據(jù)具體變更內(nèi)容進行風險分析和技術(shù)評價，綜合受益-風險分析，確定產(chǎn)品是否適宜進行變更，基于變更對產(chǎn)品安全性、有效性的影響，采用適當?shù)姆椒ㄟM行相應(yīng)的評價或研究并提交資料。

變更注冊申報資料應(yīng)參考《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（2021年第122號）附件6中關(guān)于體外診斷試劑變更備案/變更注冊申報資料要求及說明，下面僅對部分內(nèi)容進行強調(diào)。

（一）綜述

綜述資料包括概述和產(chǎn)品變更情況描述。

變更情況應(yīng)清晰描述每項變更申請所對應(yīng)的產(chǎn)品變化并考慮各種變更情況的關(guān)聯(lián)，可參考注冊申報資料中綜述資料適用部分給出變化對比以及涉及變化部分內(nèi)容的說明。應(yīng)當明確說明變更的原因。

（二）非臨床資料

注冊人應(yīng)根據(jù)具體變更情況，提交風險管理資料，并根據(jù)風險和技術(shù)分析，提交支持產(chǎn)品變更的非臨床研究資料，如產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告、分析性能研究、穩(wěn)定性研究、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系的研究資料等。

應(yīng)當注意，非臨床研究應(yīng)考慮變更可能帶來的影響涉及的研究內(nèi)容，對于某些產(chǎn)品本身不發(fā)生變化的較為單一的變更情形，如為符合新的國家標準品進行的產(chǎn)品技術(shù)要求的變更、貨架有效期的延長等，臨床前研究一般僅需針對變更指標本身涉及的內(nèi)容進行驗證并提交支持證據(jù)，而對于絕大多數(shù)涉及產(chǎn)品主要原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系（如反應(yīng)條件，樣本、試劑用量或檢驗步驟）等產(chǎn)品本身發(fā)生變更的情形，應(yīng)評估具體變更帶來的影響，如可能影響的分析性能、穩(wěn)定性、陽性判斷值等，進行充分的變更驗證。

推薦采用相關(guān)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則、行業(yè)公認的性能評價指南推薦的研究方法評價變更對產(chǎn)品安全性、有效性的影響。如采用其他替代方法，應(yīng)充分說明其科學合理性。評價的結(jié)果應(yīng)充分證明變更未對產(chǎn)品安全性、有效性產(chǎn)生不利影響。

（三）臨床評價資料

對于可能影響產(chǎn)品臨床性能的變更情形，如主要原材料供應(yīng)商的變更，主要生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系的顯著變更，陽性判斷值的變更，預(yù)期用途的變更，增加不可比樣本類型的變更等，應(yīng)當進行臨床評價并提交臨床評價資料。

臨床評價資料包括臨床試驗和免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價。具體應(yīng)參考《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》或《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》。

（四）產(chǎn)品說明書

以對比表形式詳細描述說明書變更內(nèi)容，并提交變更前、后的產(chǎn)品說明書。

（五）質(zhì)量管理體系文件

變更的具體原因或目的涉及原材料、生產(chǎn)工藝變化的，監(jiān)管部門將針對變化部分進行質(zhì)量管理體系核查，注冊人應(yīng)提交涉及產(chǎn)品變更項目的相關(guān)質(zhì)量體系文件。

注冊人提交含自檢項目的檢驗報告時，應(yīng)提供檢驗相關(guān)的質(zhì)量管理體系文件清單。

五、體外診斷試劑的常見變更情形

以下針對各種產(chǎn)品變更情形，分別描述對于單一變更情形進行分析、評價或研究的考慮因素以及涉及的部分重點申報資料的注意事項。實際情況中常有同時發(fā)生多項變更的情形，對于同時發(fā)生多項變更的情形，應(yīng)綜合考慮各項變更之間的關(guān)聯(lián)以及交互作用，并充分評價其對產(chǎn)品安全性、有效性的影響。

（一）預(yù)期不增加額外風險的情形

1.變更情形

1.1產(chǎn)品名稱文字性變化。

1.2不影響產(chǎn)品性能或穩(wěn)定性的包裝規(guī)格變化：例如產(chǎn)品組成的最小包裝不變，僅包裝數(shù)量發(fā)生變化。

1.3說明書中增加注意事項、警示信息，不涉及產(chǎn)品的實質(zhì)性變化。

1.4產(chǎn)品技術(shù)要求及附錄中僅文字的修改，不涉及技術(shù)內(nèi)容或者產(chǎn)品的實質(zhì)性變化。

1.5刪除適用機型、包裝規(guī)格、樣本類型。

1.6進口體外診斷試劑生產(chǎn)地址的文字變化。

1.7其他不影響產(chǎn)品安全性、有效性的變化。

2.申報資料要求

包括概述和產(chǎn)品變更情況描述，說明變更的原因并明確具體變更事項，必要時提交支持變更的相關(guān)資料。涉及產(chǎn)品技術(shù)要求或說明書變化的應(yīng)列表說明具體內(nèi)容。

（二）有潛在風險/可能風險的情形

大部分的變更屬于有潛在風險的情形，需要進行非臨床研究和/或臨床評價，確定不增加風險，或者雖然增加了部分風險但是剩余風險可接受，同時增加受益。如果產(chǎn)品變化導(dǎo)致風險增加且未增加受益，則不建議變更。

1.包裝規(guī)格變化

1.1 評價思路

包裝規(guī)格變化時，需要根據(jù)變更前后包裝規(guī)格的差異，識別潛在風險并針對這些風險因素進行驗證。對于變更前后包裝規(guī)格的包裝形式（如PCR檢測產(chǎn)品大包裝和單管單人份包裝）、反應(yīng)形式（如膠體金檢測卡型、杯型）存在差異的情形，應(yīng)進行變更后包裝規(guī)格的分析性能研究。

若包裝規(guī)格的裝量或容器等發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致其蒸發(fā)、損耗等風險增加，應(yīng)考慮產(chǎn)品的貨架有效期、使用穩(wěn)定性是否發(fā)生變化，必要時進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

1.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)清晰描述包裝規(guī)格之間的差異，包括裝量、包裝材料、包裝形式等的變化情況，并明確不同規(guī)格之間是否存在其他關(guān)聯(lián)的差異，如適用機型、反應(yīng)體系等。

產(chǎn)品風險管理資料應(yīng)針對包裝規(guī)格變化進行分析，結(jié)合包裝規(guī)格的變更是否影響產(chǎn)品性能、是否影響產(chǎn)品穩(wěn)定性等方面進行風險評價，并說明風險控制措施與剩余風險。

需要進行分析性能研究時，資料一般應(yīng)包括采用新的多批次包裝規(guī)格產(chǎn)品對主要分析性能進行的研究，包括靈敏度、精密度、準確度等研究資料。

需要進行穩(wěn)定性研究時，資料一般應(yīng)包括新的包裝規(guī)格的相關(guān)穩(wěn)定性研究，如貨架穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性研究資料。

2產(chǎn)品儲存條件及有效期變化

2.1評價思路

產(chǎn)品儲存條件及有效期變化包括實時穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性，如改變儲存條件、延長或縮短有效期、改變機載條件或機載有效期、改變開瓶有效期等，與儲存條件及有效期相關(guān)的變更一般僅需開展相關(guān)的穩(wěn)定性研究。

2.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，詳細說明變更的原因及具體的變更情形。

產(chǎn)品風險管理資料主要針對儲存條件及有效期的變化進行風險分析和風險管理。

穩(wěn)定性研究資料，對于產(chǎn)品貨架有效期相關(guān)的儲存條件和效期的變化，需要提交至少三批試劑進行的實時穩(wěn)定性研究資料。對于機載穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等變更，應(yīng)進行相應(yīng)條件下的穩(wěn)定性研究，提供支持證據(jù)。

由于文章篇幅限制，本文并未包括全部內(nèi)容，如需體外診斷試劑變更注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）完整文件，歡迎您隨時方便與杭州證標客醫(yī)藥技術(shù)咨詢有限公司聯(lián)絡(luò)，聯(lián)系人：葉工，電話：18058734169，微信同。